EDITORIAL

HDVR 2026, 37(1): 7-12

DOXYPEP and DOXYPrEP

Vasileios Paparizos2, Varvara Vasalou1, Theodosios Alestas2, Eleni Paparizou1, Electra Nicolaidou1, Alexander Stratigos1

11st University Clinic of Dermatology – Venereology, “Andreas Syggros” Hospital
2Dermatologist-Venereologist

ABSTRACT

The terms DoxyPEP and DoxyPrEP refer to the administration of a single dose of doxycycline after an unprotected sexual contact (DoxyPEP) or the prophylactic long-term administration of doxycycline to people with multiple unprotected sexual contacts (DoxyPrEP), as a protective measure against bacterial sexually transmitted infections (STIs), mainly syphilis, gonorrhea, and chlamydial infections.
Guidelines by several international organisations have been published, discussing its use depending on each case, with several reservations regarding the potential development of antimicrobial resistance, the impact on the microbiome, the potential delay in diagnosis and proper treatment of bacterial STIs, and the potential obstruction of partner notification and surveillance.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Οι όροι DOXYPEP και DOXYPrEP αναφέρονται στην χορήγηση μια δόσης δοξυκυκλίνης μετά από απροφύλακτη σεξουαλική επαφή (DoxyPEP) ή την προληπτική μακροχρόνια χρήση της από άτομα με πολλές απροφύλακτες επαφές (DoxyPrEP), ως μέσο προστασίας από βακτηριακά σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα (ΣΜΝ), και κατά κύριο λόγο από σύφιλη, γονόρροια και χλαμυδιακές λοιμώξεις.
Για την DoxyPEP έχουν εκδοθεί σχετικές οδηγίες από πολλούς αρμόδιους διεθνείς οργανισμούς, που προβλέπουν την κατά περίπτωση χρήση της, με αρκετές επιφυλάξεις που σχετίζονται με την πιθανή ανάπτυξη και διασπορά αντιμικροβιακής αντοχής, τις επιδράσεις στο μικροβίωμα, την πιθανή καθυστέρηση στην θετικοποίηση των διαγνωστικών εξετάσεων, την αναστολή διάγνωσης και πλήρους θεραπείας, την παρεμπόδιση της ενημέρωσης των σεξουαλικών συντρόφων και της επιδημιολογικής επιτήρησης.

Keywords: DoxyPEP, DoxyPrEP, Syphilis, Gonorrhea, Chlamydia.

Corresponding author: Vasileios Paparizos, vpaparizos@yahoo.gr

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η DoxyPEP (Doxycycline PostExposure Prophylaxis) αναφέρεται στην χρήση της δοξυκυκλίνης ως προφύλαξης από σύφιλη, γονόρροια ή χλαμυδιακή λοίμωξη μετά από επικίνδυνη επαφή, σε εφ’ άπαξ δόση 200 mg per os, εντός 24-72 ωρών από την επαφή.

Ο όρος DoxyPrEP (Doxycycline PreExposure Prophylaxis) περιγράφει την καθημερινή λήψη δοξυκυκλίνης 200 mg per os, ως προστασία από τις λοιμώξεις αυτές σε άτομα με πολύ συχνές επικίνδυνες σεξουαλικές επαφές.

H ιδέα της χρήσης αντιμικροβιακών φαρμάκων ως προφυλακτικού μέσου έναντι σύφιλης ή άλλων Σεξουαλικώς Μεταδιδομένων Νοσημάτων (ΣΜΝ) ανάγεται σε μακρινό παρελθόν. Οι πρώτες δημοσιεύσεις χρονολογούνται από τα 1943, πριν ακόμη από την καθιέρωση της πενικιλίνης, με τις υπάρχουσες από το 1935 σουλφοναμίδες.1

Με την κυκλοφορία της πενικιλίνης και την ανακάλυψη και άλλων αντιβιοτικών, ακολούθησαν και άλλες παρόμοιες εργασίες.2-4

Η πρώτη μελέτη με χορήγηση δοξυκυκλίνης ως προφύλαξη από σύφιλη δημοσιεύθηκε το 2015, επί HIV(+) ασθενών που συνέχιζαν την επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά. Το φάρμακο χορηγήθηκε σε 30 ασθενείς, τυχαιοποιημένους σε δύο σκέλη, με μία δόση δοξυκυκλίνης 100 mg ημερησίως σε 15 από αυτούς και σε 15 χωρίς δοξυκυκλίνη, επί 36 εβδομάδες. Τη μελέτη ολοκλήρωσαν 23 ασθενείς και τα ευρήματα δεν ήταν σαφή.5

Η ΔΟΞΥΚΥΚΛΙΝΗ ΩΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΠΟ ΣΜΝ

Στην σημερινή εποχή καταγράφεται παγκόσμια σημαντική αύξηση της επίπτωσης της σύφιλης και των άλλων Σεξουαλικώς Μεταδιδομένων Νοσημάτων (ΣΜΝ), με μεγάλη αναλογία των κρουσμάτων να καταγράφεται σε πληθυσμούς MSM.6

Η καθιέρωση και διάδοση της προφυλακτικής αντιρετροϊκής αγωγής πριν από έκθεση (PreExposure Prophylaxis, PrEP) ως μέτρου πρόληψης της HIV λοίμωξης αποδείχθηκε αρκετά αποτελεσματική. Η αίσθηση της ασφάλειας όμως στους χρήστες της και η επακόλουθη άρση κάθε επιφύλαξης, συνοδεύτηκαν από σημαντική αύξηση της συχνότητας της σύφιλης, της γονόρροιας και των χλαμυδιακών λοιμώξεων στους χρήστες.7-9

Ως αποτέλεσμα, η ιδέα της προφυλακτικής χρήσης αντιβιοτικών έναντι και των μικροβιακών ΣΜΝ επανήλθε. Έτσι, διεξήχθησαν σχετικές μελέτες για λήψη δοξυκυκλίνης πριν ή μετά από απροφύλακτη σεξουαλική επαφή (DoxyPrEP και DoxyPEP).

Στις μελέτες της DoxyPEP οι συμμετέχοντες, κυρίως MSM με επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά, ελάμβαναν δοξυκυκλίνη σε δόση 200 mg άπαξ, έως 72 ώρες μετά από επικίνδυνη επαφή. Τα αποτελέσματα κατέγραψαν μερική αποτελεσματικότητα στη μείωση της συχνότητας της σύφιλης (40-73%) και των χλαμυδιακών λοιμώξεων και πολύ λιγότερο της γονόρροιας.

H μελέτη των JM Molina et al (IPERGAY Trial) συμπεριέλαβε 312 άτομα χρήστες PreExposure Prophylaxis για HIV. Κατόπιν τυχαιοποίησης, 116 άτομα ελάμβαναν 200 mg δοξυκυκλίνης μετά από απροφύλακτη επαφή (DoxyPEP) και 116 δεν ελάμβαναν (ομάδα ελέγχου), με εξετάσεις σε τακτά χρονικά διαστήματα για σύφιλη, γονόρροια και χλαμύδια. Από τα άτομα σε DoxyPEP ένα τουλάχιστον ΣΜΝ εμφάνισαν 28 (22%), έναντι 45 από την ομάδα ελέγχου (42%).10

Σε άλλη μελέτη των AF Luetkemeyer et al, 327 ΜSM τυχαιοποιήθηκαν 2:1 και 327 άτομα τέθηκαν σε DoxyPEP ενώ 174 όχι. Στους χρήστες DoxyPEP καταγράφηκαν 61 ΣΜΝ (10.7%) και στην ομάδα ελέγχου 82 (31.9%). Ο σχετικός κίνδυνος ήταν 0.34.11

Οι ίδιοι ερευνητές μελέτησαν ακόμη 637 MSM άτομα με τυχαιοποίηση και πάλι 2:1. Ο σχετικός κίνδυνος για σύφιλη ή χλαμύδια ήταν 0.39, ενώ δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις περιπτώσεις γονόρροιας.12

Σε αντίθεση με τις ανωτέρω εργασίες, οι Stewart J et al μελέτησαν την συχνότητα εμφάνισης ΣΜΝ σε 449 γυναίκες στην Κένυα, από τις οποίες 224 έπαιρναν DoxyPEP και 225 όχι. Παρατηρήθηκαν 50 ΣΜΝ στις γυναίκες που έπαιρναν δοξυκυκλίνη και 59 σε αυτές που δεν έπαιρναν, διαφορά μη σημαντική. Σημειώνεται ότι σε όλες της περιπτώσεις διάγνωσης γονοκοκκικής λοίμωξης, το στέλεχος τιυ γονοκκόκκου ήταν ανθεκτικό στην δοξυκυκλίνη.13

Για τη DoxyPrEP έχουν ανακοινωθεί πολύ λίγες, μικρές μελέτες. Η DuDHS Study εξέτασε 52 άτομα που ελάμβαναν και HIV-PrEP. 26 από αυτά ελάμβαναν DoxyPREP και 26 όχι, με χρόνο παρακολούθησης τις 24 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα κατέληγαν σε ικανοποιητική μείωση των χλαμυδιακών λοιμώξεων, αλλά όχι της σύφιλης.14 Αντιθέτως, σε μελέτη των Abe S et al επί 40 εκδιδομένων γυναικών παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη συχνότητα της σύφιλης, αλλά όχι τόσο των χλαμυδίων.15

Σήμερα διεξάγονται αρκετές ακόμη κλινικές δοκιμές DoxyPrEP, που είναι καταχωρισμένες στο National Library of Medicine των ΗΠΑ (https://clinicaltrials.gov). Αποτελέσματα αναμένονται.

Με τα δεδομένα αυτά, η DoxyPEP έχει θεωρηθεί ως μέσο πρόληψης βακτηριακών ΣΜΝ σε άτομα με σεξουαλική συμπεριφορά υψηλού κινδύνου και επανειλημμένα επεισόδια ΣΜΝ στο ιστορικό τους. Εν τούτοις, από πολλούς ερευνητές, αλλά και οργανισμούς υγείας έχουν διατυπωθεί σημαντικές επιφυλάξεις σχετικά με την χρήση της. 16,17

DOXYPEP: ΕΠΙΦΥΛΑΞΕΙΣ, ΕΝΣΤΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΡΡΗΣΕΙΣ

Οι ενστάσεις κατά της DoxyPEP σχετίζονται με τα κατωτέρω:

  1. Aδυναμίες των μελετών
  • Οι σχετικές μελέτες διεξήχθησαν σε μικρό αριθμό ατόμων και η διάρκεια της παρακολούθησης ήταν βραχεία
  • Οι συμμετέχοντες στις μελέτες που έδειξαν αποτελεσματικότητα ήταν σχεδόν αποκλειστικά MSM ή trans γυναίκες. Στη μοναδική μελέτη επί γυναικών στην Κένυα, δεν υπήρξε μείωση των ΣΜΝ.18
  • Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών μπορεί να είναι αμφισβητήσιμα, λόγω των διαφορών στις διαγνωστικές μεθόδους που χρησιμοποιήθηκαν, στα εκάστοτε εξεταζόμενα δείγματα και στη συχνότητα των εξετάσεων στις διαφορετικές μελέτες.
  1. Μικροβιακή αντοχή στα αντιβιοτικά
  • Σε όλες τις μελέτες αναδείχθηκε υψηλή αναλογία αντοχής του γονόκοκκου στις τετρακυκλίνες, προϋπάρχουσα καθώς και αυξημένη στην πορεία της δοκιμής.19-22
  • Περαιτέρω διατυπώνεται η πιθανότητα ανάπτυξης διασταυρούμενης αντοχής των παθογόνων αυτών έναντι και άλλων αντιμικροβιακών, αλλά και η διασπορά της αντοχής σε άλλα παθογόνα. Υπενθυμίζεται ότι, σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, η αντιμικροβιακή αντοχή είναι μία από τις μεγαλύτερες απειλές για την δημόσια υγεία, που ευθύνεται άμεσα για 1,3 εκατομμύρια θανάτους και συνέβαλε σε ακόμη 5 εκατομμύρια θανάτους το 2019.
  1. Επιδράσεις στο μικροβίωμα
  • Επιπλέον, δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της DoxyPEP ή της DoxyPrEP στο μικροβίωμα. Η υπάρχουσα εμπειρία από την χρήση της δοξυκυκλίνης σε μακροχρόνιες θεραπείες, όπως της ακμής, ή και βραχείες, όπως αναπνευστικών λοιμώξεων, κατέγραψε βλαπτικές επιδράσεις στο μικροβίωμα.
  • Οι διαταραχές στο μικροβίωμα, σχετίζονται όχι μόνο με λοιμώξεις, αλλά και με νοσήματα όπως αλλεργίες, άσθμα, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, παχυσαρκία και άλλα. Οι διαταραχές αυτές δεν είναι πάντοτε παροδικές και μπορεί να παραμένουν μακροχρόνια.
  • Ακόμη, η χρήση αντιμικροβιακών όπως οι τετρακυκλίνες έχει αποδειχθεί ότι ενίοτε οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο διαφόρων λοιμώξεων, του αναπνευστικού ή του ουροποιητικού, ως αποτέλεσμα μειωμένης αντίστασης αποικισμού από διάφορα παθογόνα. Οι τετρακυκλίνες μπορεί να μειώσουν τους πληθυσμούς των συμβιωτικών (commensal) βακτηρίων, τα οποία υπό κανονικές συνθήκες προστατεύουν τον ξενιστή τους από τον αρχικό αποικισμό και την επακόλουθη μόλυνση από το παθογόνο.23-26
  1. Παρενέργειες – Αλληλεπιδράσεις
  • Η δοξυκυκλίνη αν και αρκετά ασφαλές αντιμικροβιακό, δεν στερείται παρενεργειών, για τις οποίες ο χρήστης πρέπει να ενημερώνεται: γαστρεντερικές διαταραχές, φωτοευαισθησία, καλοήθης ενδοκράνια υπέρταση και, σπανίως, ελκώσεις οισοφάγου.
  • Ομοίως, η δοξυκυκλίνη είναι πιθανό να έχει αλληλεπιδράσεις με συγχορηγούμενα φάρμακα (αντιρετροϊκά όπως οι μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, αντιόξινα, σκευάσματα που περιέχουν σίδηρο, ασβέστιο ή μαγνήσιο, αντιεπιληπτικά, βιταμίνη Α και ρετινοειδή, βαρφαρίνη, κυκλοσπορίνη και άλλα, ή ομοιοπαθητικά όπως το βαλσαμόχορτο (hypericum perforatum, St John’s wart).27,28
  1. Εξέταση, διάγνωση και θεραπεία συντρόφων
  • Η χρήση της DoxyPEP αποκλείει την δυνατότητα διάγνωσης, και άρα την αναζήτηση πιθανής πηγής λοίμωξης, εξέτασης των συντρόφων και ανάλογης θεραπείας. Αίρεται έτσι η δυνατότητα παρεμπόδισης της διασποράς από ήδη πάσχοντες.
  1. Ματαίωση της επιδημιολογικής επιτήρησης
  • Η DoxyPEP δεν επιτρέπει τη διάγνωση υπάρχουσας λοίμωξης και άρα της καταγραφής κρουσμάτων και της επιδημιολογικής επιτήρησης. Έτσι, η δυνατότητα παρακολούθησης της πορείας των λοιμώξεων αυτών ματαιώνεται.
  1. Κίνδυνος ατελούς θεραπείας
  • Το χρονικό διάστημα των 72 ωρών κρίνεται συνήθως επαρκές για την προφυλακτική θεραπεία έναντι της HIV λοίμωξης (PostExposure Prophylaxis, PEP). Το τρεπόνημα όμως δεν χρειάζεται 72 ώρες για την διασπορά του στους ιστούς. Αντιθέτως, ανιχνεύεται στους λεμφαδένες εντός λεπτών από τον ενοφθαλμισμό του, και εντός λίγων ωρών στον σπλήνα, στους υπόλοιπους ιστούς ΚΑΙ στο ΚΝΣ.29-33Περαιτέρω, η εφ’ άπαξ δόση 200 mg δοξυκυκλίνης ΔΕΝ επαρκεί για τη θεραπεία της πρώιμης σύφιλης,αφού αυτή, σύμφωνα με όλες τις κατευθυντήριες οδηγίες (IUSTI, CDC, ΕΟΔΥ) απαιτεί 14 ημέρες θεραπείας.Κατά συνέπεια, υπάρχει το σοβαρό ενδεχόμενο της απόκρυψης των κλινικών εκδηλώσεων και του εφησυχασμού, ενώ το νόσημα συνεχίζει να διαδράμει.Έτσι, ένα άτομο που έχει μολυνθεί, όχι μόνον δεν θα θεραπευθεί, αλλά η κλινική και εργαστηριακή εξέλιξη μπορεί να ανασταλεί και η -λανθάνουσα- πλέον σύφιλη να μην μπορεί να διαγνωσθεί, ούτε από κλινικές εκδηλώσεις, ούτε από άνοδο της VDRL ή της RPR ή από θετικοποίηση των ειδικών τρεπονημικών. Επιλέον, οι ειδικές τρεπονημικές μπορεί να είναι εκ των προτέρων και εσαεί θετικές, αφού τα άτομα για τα οποία προορίζεται η DoxyPEP έχουν ήδη εξ ορισμού ιστορικό ΣΜΝ, και συνηθέστατα σύφιλης). Ήδη στη βιβλιογραφία αναφορές, όπου ασθενής που είχε λάβει DoxyPEP, διαγνώσθηκε αργότερα με νευροσύφιλη.34
  1. Απουσία βιολογικής τεκμηρίωσης
    Θα πρέπει ακόμη να σημειωθεί ότι η επιλογή της χορήγησης δοξυκυκλίνης εντός 72 ωρών για προστασία από σύφιλη ή χλαμύδια ήταν αυθαίρετη, δεν στηρίχθηκε σε εργαστηριακά ή άλλα πειραματικά προκλινικά δεδομένα, και προφανώς υπήρξε αποτέλεσμα μίμησης της πρακτικής της postexposure prophylaxis (PEP) για την HIV λοίμωξη. Ακόμη όμως, η διάρκεια της ΡΕΡ για την HIV λοίμωξη είναι 4 εβδομάδες και όπως είναι προφανές, η επιλογή της εφ’ άπαξ δόσης δοξυκυκλίνης είναι επίσης αυθαίρετη.
ΟΙ ΘΕΣΕΙΣ ΤΩΝ ΔΙΕΘΝΩΝ ΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ

Με βάση τα ανωτέρω, οργανισμοί όπως το CDC ή η EACS, αν και αποδέχονται την DoxyPEP, παραθέτουν στις οδηγίες τους προϋποθέσεις για την χρήση της.

Το CDC υπογραμμίζει την αναγκαιότητα σε περίπτωση χορήγησης DoxyPEP, της ολοκληρωμένης προσέγγισης για την σεξουαλική υγεία, με συμβουλευτική για την μείωση του κινδύνου, τακτικό προσυμπτωματικό έλεγχο, διενέργεια εμβολιασμών και σύνδεση με την προφύλαξη από έκθεση σε HIV, και ανάλογες συστάσεις διατυπώνουν στις σχετικές οδηγίες τους η British Association for Sexual Health (BASHH) και η European AIDS Clinical Society (EACS).35-37

Η IUSTI θέτει ομοίως ανάλογες προϋποθέσεις, αναφέροντας ότι η DoxyPEP θα πρέπει να διασφαλίζεται ότι «παρέχεται ως μέρος μιας ολοκληρωμένης και ολιστικής στρατηγικής ελέγχου της σεξουαλικής υγείας, που επικεντρώνεται σε ένα πλήρες φάσμα προσεγγίσεων για τη μείωση του κινδύνου ΣΜΝ, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των ανισοτήτων στον τομέα της υγείας».38

Περαιτέρω, η International Antiviral Society (IAS) στις δικές της οδηγίες διατυπώνει τις επιφυλάξεις για τον υπαρκτό κίνδυνο ότι «…οι λοιμώξεις από σύφιλη που καλύπτονται με doxyPEP μπορεί να έχουν ανώμαλα ή εξασθενημένα χαρακτηριστικά ταχείας αντιδρασίνης πλάσματος, αν και προς το παρόν υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για αυτό το θέμα».39

Στις 19 Ιανουαρίου 2026 το European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) εξέδωσε οδηγία εκφράζοντας έντονες ανησυχίες για τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα από την χρήση DoxyPEP. Αφού αναφέρει τους κινδύνους για ανάπτυξη αντοχής όχι μόνο σε παθογόνα ΣΜΝ, αλλά και σε άλλα βακτήρια, όπως ο Staphylococcus aureus, και σε συμβιωτικούς οργανισμούς, το ECDC «δεν συνιστά τη doxy-PEP ως παρέμβαση σε επίπεδο πληθυσμού».

Υπογραμμίζει επίσης τον κίνδυνο της μη έγκαιρης ανίχνευσης της σύφιλης λόγω καθυστέρησης της ορομετατροπής, τόσο της RPR, όσο και των τρεπονημικών αντιδράσεων και καταλήγει στην ανάγκη η DoxyPEP «να ενσωματώνεται σε μια ολοκληρωμένη στρατηγική σεξουαλικής υγείας που περιλαμβάνει πρόσβαση σε τακτικές εξετάσεις, εμβολιασμό, πρόληψη του HIV και υπηρεσίες ειδοποίησης συντρόφου».40

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η χρήση της δοξυκυκλίνης ως προφύλαξης πριν ή μετά από επικίνδυνη σεξουαλική επαφή, αν και φαίνεται να έχει σχετικά καλή αποτελεσματικότητα έναντι σύφιλης ή χλαμυδιακής λοίμωξης, θα πρέπει να αντιμετωπισθεί με ιδιαίτερη περίσκεψη. Ο αρχικός ενθουσιασμός από τις κλινικές δοκιμές δεν επιτρέπεται να υπερβεί τις επιφυλάξεις και τις ενστάσεις για τις πιθανές επιπλοκές της προσέγγισης. Οι επιπλοκές αυτές μπορεί να συνδέονται με ανάπτυξη μικροβιακών αντοχών, και όχι μόνον στη δοξυκυκλίνη, δυσμενείς επιδράσεις στο μικροβίωμα, αστοχία στην πρόληψη της σύφιλης με επακόλουθη διαφυγή της διάγνωσης, παρεμπόδιση της αναζήτησης και θεραπείας των συντρόφων και ματαίωση της επιδημιολογικής επιτήρησης. Ιδιαίτερα στο ζήτημα της υποδιάγνωσης και επακόλουθης λανθάνουσας πορείας της σύφιλης, θα πρέπει να τονίζεται ότι, αν και το διάστημα των 72 ωρών είναι συνήθως επαρκές για την προφυλακτική θεραπεία έναντι της HIV λοίμωξης, το τρεπόνημα και άλλα παθογόνα διασπείρονται εγκαθιστώντας λοίμωξη σε πολύ βραχύτερα χρονικά διαστήματα. Συνεπώς, τα ισχύοντα για τον HIV δεν ισχύουν αυτομάτως και για άλλα παθογόνα.

Η λύση που φαίνεται προτιμότερη σήμερα για τον περιορισμό της διασποράς της σύφιλης, αλλά και άλλων ΣΜΝ, είναι η δευτερογενής πρόληψη, με την διενέργεια συχνών τακτικών ελέγχων, πρώιμη διάγνωση και έγκαιρη θεραπεία του ασθενούς και των συντρόφων του, ώστε να αναστέλλονται περαιτέρω μεταδόσεις και να συγκρατείται, αν όχι να μειώνεται, η συχνότητα των κρουσμάτων.

BIBΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
  1. Loveless JA, Denton W. The oral use of sulfathiazole as a prophylaxis for gonortrhea. Preliminary report. JAMA. 1943;121(11):827-828. doi:10.1001/jama.1943.02840110029012
  2. Penicillin for oral prophylaxis of venereal disease – a warning. JAMA. 1949;139(14):925. doi:10.1001/jama.1949.02900310029011
  3. Moore JE. Oral penicillin in the prophylaxis of syphilis. Am J Syph Gonorrhea Vener Dis 1952 Nov;36(6):585-8.
  4. Harrison WO, Hooper RR, Wiesner PJ et al. A Trial of Minocycline Given after Exposure to Prevent Gonorrhea. N Engl J Med 1979;300:1074-1078 DOI: 10.1056/NEJM197905103001903
  5. Bolan RK, Beymer MR, Weiss RE, Flynn RP, Leibowitz A A, Klausner JD. Doxycycline prophylaxis to reduce incident syphilis among HIV-infected men who have sex with men who continue to engage in high-risk sex: a randomized, controlled pilot study. Sex Transm Dis. 2015 Feb;42(2):98-103. doi: 10.1097/OLQ.0000000000000216
  6. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Surveillance. Syphilis, Annual Epidemiological Report for 2023 https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/SYPH_AER_2023_Report.pdf
  7. Georgiadis N, Papamichail D, Lytras T, Halkitis PN, Tzanakaki G, Kornarou E, et al. The impact of HIV preexposure prophylaxis on bacterial sexually transmitted infection occurrence in MSM: a systematic review and meta-analysis. AIDS. 2024 Jun 1;38(7):1033-1045. doi: 10.1097/QAD.0000000000003837.
  8. Traeger MW, Cornelisse VJ, Asselin J, Price B, Roth NJ, Willcox J, et al. Association of HIV Preexposure Prophylaxis With Incidence of Sexually Transmitted Infections Among Individuals at High Risk of HIV Infection. JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1380-1390. doi: 10.1001/jama.2019.2947.
  9. Ong JJ, Baggaley RC, Wi TE, Tucker JD, Fu H, Smith MK, et al. Global Epidemiologic Characteristics of Sexually Transmitted Infections Among Individuals Using Preexposure Prophylaxis for the Prevention of HIV Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019 Dec 2;2(12):e1917134. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.17134.
  10. Molina JM, Charreau I, Chidiac C, Pialoux G, Cua E, Delaugerre C, et al. Post- Exposure Prophylaxis with Doxycycline to Prevent Sexually Transmitted Infections in Men Who Have Sex with Men: An Open-Label Randomised Substudy of the ANRS IPERGAY Trial. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, 308–317
  11. Luetkemeyer AF, Donnell D, Dombrowski JC, Cohen S, Grabow C, Brown CE, et al. Postexposure Doxycycline to Prevent Bacterial Sexually Transmitted Infections. N. Engl. J. Med. 2023, 388,1296–1306.
  12. Luetkemeyer AF, Donnell D, Cohen SE, Dombrowski JC, Grabow C, Haser G, et al. Doxycycline to prevent bacterial sexually transmitted infections in the USA: final results from the DoxyPEP multicentre, open-label, randomised controlled trial and open-label extension. Lancet Infect Dis. 2025 Aug;25(8):873-883. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00085-4.
  13. Stewart J, Oware K, Donnell D, Violette LR, Odoyo J, Soge OO, et al. Doxycycline Prophylaxis to Prevent Sexually Transmitted Infections in Women. N Engl J Med. 2023 Dec 21;389(25):2331-2340. doi: 10.1056/NEJMoa2304007.
  14. Grennan T, Mohammed S, Edward J, Tattersall T, Gupta AK, Seto J, et al. A pilot, randomized controlled trial of Dual Daily HIV and sexually transmitted infection pre-exposure prophylaxis using tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine and doxycycline in gay, bisexual and other men who have sex with men and transgender women: The DuDHS Study. Clin Infect Dis. 2025 Jan 30:ciaf043. doi: 10.1093/cid/ciaf043
  15. Abe S, Mizushima D, Ando N, Kawashima A, Uemura H, Shibata S, et al. Doxycycline pre-exposure prophylaxis prevents sexually transmitted infections without affecting vaginal bacterial flora in female sex workers. JAC Antimicrob Resist. 2025 Apr 9;7(2):dlaf054. doi: 10.1093/ jacamr/dlaf054.
  16. Εditorial. doxyPEP: a controversial new tool against STIs. Lancet Infect Dis. 2024 Oct;24(10):1059. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00606-6.
  17. Iyer S, Haire B. A public health ethics analysis of Doxy-PEP: arguments for and against – the ‘no’ case. Sex Health. 2025 Jul;22:SH24008. doi: 10.1071/SH24008.
  18. Stewart J, Bukusi E, Sesay FA, Oware K, Donnell D, Soge OO, et al. Doxycycline post-exposure prophylaxis for prevention of sexually transmitted infections among Kenyan women using HIV pre-exposure prophylaxis: study protocol for an open-label randomized trial. Trials. 2022 Jun 16;23(1):495. doi: 10.1186/s13063-022-06458-8.
  19. Załeski Α, Sapuła Μ, Lembas Α, et al. Doxycycline in STI Prophylaxis—A Literature Review. Venereology 2024, 3, 1–14. https://doi.org/ 10.3390/venereology3010001
  20. Luetkemeyer, A.F.; Donnell, D.; Dombrowski, et al. Postexposure Doxycycline to Prevent Bacterial Sexually Transmitted Infections. N. Engl. J. Med. 2023, 388,1296–1306.
  21. Reichert E, Grad YH. Resistance and prevalence implications of doxycycline post-exposure prophylaxis for gonorrhea prevention in men who have sex with men: a modeling study. medRxiv 2023 Apr 24:2023.04.24.23289033. doi: 10.1101/2023.04.24.23289033.
  22. Doxycycline post-exposure prophylaxis could theoretically select for resistance to various antimicrobials in 19 pathobionts: an in silico analysis. Int J Infect Dis. 2024 May;142:106974. doi: 10.1016/j.ijid.2024.02.017.
  23. IB, Grada A, Spittal W, et al. Profiling the Effects of Systemic Antibiotics for Acne, Including the Narrow-Spectrum Antibiotic Sarecycline, on the Human Gut Microbiota. AM.Front Microbiol. 2022 May 31;13:901911. doi: 10.3389
  24. JH, Harkins CP, Schwardt NH, et al. Alterations of human skin microbiome and expansion of antimicrobial resistance after systemic antibiotics. Sci Transl Med. 2021 Dec 22;13(625):eabd8077. doi: 10.1126
  25. Zimmermann P, Curtis N.The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota – a systematic review. J Infect. 2019 Dec;79(6):471-489. doi: 10.1016/j. jinf.2019.10.008
  26. Truong R, Tang V, Grennan T et al. A systematic review of the impacts of oral tetracycline class antibiotics on antimicrobial resistance in normal human flora. JAC Antimicrob Resist 2022; 4: dlac009. https://doi.org/10.1093/jacamr/dlac009
  27. ://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682063.html
  28. ://reference.medscape.com/drug/vibramycin-doryx-doxycycline-342548#4
  29. RE, Lukehart SA. Biological basis for syphilis. Clin Microbiol Rev. 2006 Jan;19(1):29-49. doi: 10.1128/ CMR.19.1.29-49.2006.
  30. JC, Rathi A, Michael NL, Radolf JD, Jagodzinski LL. Assessment of the kinetics of Treponema pallidum dissemination into blood and tissues in experimental syphilis by real-time quantitative PCR. Infect Immun. 2007 Jun;75(6):2954-8. doi: 10.1128/ IAI.00090-07.
  31. FYS, Kenyon C, Unemo M. Important considerations regarding the widespread use of doxycycline chemoprophylaxis against sexually transmitted infections. J Antimicrob Chemother. 2023 Jul 5;78(7):1561- 1568. doi: 10.1093/jac/dkad129.
  32. Syphilis and Treponematosis. Pathophysiology. https://emedicine.medscape.com/article/229461-overview#a3
  33. SA, Hook EW 3rd, Baker-Zander SA, Collier AC, Critchlow CW, Handsfield HH. Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum: implications for diagnosis and treatment. Ann Intern Med. 1988 Dec 1;109(11):855-62. doi: 10.7326/0003-4819-109-11-855
  34. Chircop O, Jaggers C, Spiteri M, Schembri A, Padovese V. DOXY do, or DOXY Don’t? Syphilis and doxycycline post-exposure prophylaxis: A case report. Int J STD AIDS. 2025 Mar;36(4):324-326. doi: 10.1177/09564624241308026
  35. Bachmann LH, Barbee LA, Chan P, Reno H, Workowski KA, Hoover K, et al. CDC Clinical Guidelines on the Use of Doxycycline Postexposure Prophylaxis for Bacterial Sexually Transmitted Infection Prevention, United States, 2024. MMWR Recomm Rep. 2024 Jun 6;73(2):1-8. doi: 10.15585/mmwr. rr7302a1.
  36. Saunders J, Deering J, Dewsnap C, Drayton R, Gilmore J, Grant A, et al. British Association for Sexual Health and HIV (BASHH) UK national guideline for the use of doxycycline post- exposure prophylaxis (DoxyPEP) for the prevention of syphilis, 2025. Int J STD AIDS. 2025 Sep;36(10):756-764. doi: 10.1177/09564624251352053.
  37. European AIDS Clinical Society (EACS). EACS GuidelinesProphylaxis for Bacterial STIs – DoxyPEP. Last updated Oct 1, 2025. https://eacs.sanfordguide.com/en/eacs-hiv/eacs-section4/sexual-reproductive-health/sexual-transmission-hiv
  38. International Union Against Sexually Transmitted Infection. IUSTI Europe Position Statement on use of DoxyPEP: June 2024. https://iusti.org/wp-content/uploads/2024/06/DOXYPEP-Position-Statement-26_6_24-FINAL.pdf
  39. Gandhi RT, Landovitz RJ, Sax PE, Smith DM, Springer SA, Günthard HF, et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel. JAMA. 2025 Feb 18;333(7):609-628. doi: 10.1001/jama.2024.24543.
  40. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/public-health-considerations-use-doxycycline-post-exposure-prophylaxis-bacterial